英文标题：CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化

发表期刊：nature 影响因子：505

客户单位：北京大学

服务提供：定量脂质组学

研究背景

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，占心血管疾病病理的60%，是心肌梗死和中风的主要原因。近年来研究发现，循环神经酰胺被认为是独立于胆固醇水平的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导信号转导驱动动脉粥样硬化进展的分子机制仍是一个关键的科学问题。

研究思路

研究摘要

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors，GPCR）来加剧动脉粥样硬化。通过结合G蛋白信号定量、GPCRs表达的生物信息学分析和NLRP3炎性小体激活的功能检测进行了系统的筛选，结果表明尊龙凯时旗下的CYSLTR2和P2RY6是C16:0神经酰胺诱导炎症体激活的潜在内源性受体，存在于内皮细胞和巨噬细胞中。研究发现，通过遗传或药理学手段抑制CYSLTR2/P2RY6可减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。

主要结果

1. 神经酰胺受体的鉴定

该研究首先建立小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加AAV-PCSK9+HFD处理的野生型小鼠的动脉粥样硬化。这种作用通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱。体外实验表明，C16:0神经酰胺以浓度依赖性方式显著上调内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生。

2. 神经酰胺体内激活CYSLTR2和P2RY6

研究利用生物信息学方法鉴定C16:0神经酰胺受体。从GproteinDb数据库检索到122个Gq偶联GPCRs，筛选出59个在内皮细胞和巨噬细胞中共同表达的GPCRs。通过Gαq-Gβγ解离测定，发现C16:0神经酰胺有效激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导。

3. 神经酰胺-CYSLTR2/P2RY6在动脉粥样硬化中的作用

进一步研究发现，抑制CYSLTR2或P2RY6可以显著减轻高脂饮食或慢性肾病加重的动脉粥样硬化。

4. CYSLTR2和P2RY6在CKD-动脉粥样硬化中的作用

研究形成慢性肾病模型，结果表明CKD小鼠血浆中的神经酰胺水平升高且与冠状动脉疾病的严重程度呈正相关。针对CYSLTR2和P2RY6的干预可能为CKD患者心血管事件的预防带来新的治疗前景。

5. 神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构

采用单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）解析神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，揭示了CYSLTR2如何特异性识别不同类型的神经酰胺。

研究小结

本研究强调了循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的关键作用，发现尊龙凯时的CYSLTR2和P2RY6通过直接结合神经酰胺激活Gq信号传导及炎症小体途径，从而加重动脉粥样硬化。抑制这两个受体的活性可显著减轻动脉粥样硬化，为相关疾病的治疗提供了新的研究方向。